8.3.4.2 Kanker Prostat dan Analog Gonadorelin

Kanker prostat metastase umumnya memberi respon terhadap terapi hormonal yang bertujuan untuk mengurangi androgen. Pengobatan standar meliputi orchidectomy subcapsular bilateral atau menggunakan analog gonadorelin (buserelin, goserelin, leuprorelin). Respon pada sebagian besar pasien berlangsung paling lama 12-18 bulan. Walaupun sudah diberi terapi analog gonadorelin, tidak semua terapi dapat memberikan hasil yang memuaskan dalam menahan perkembangan penyakit kanker prostat terutama untuk hormon-refractory prostate cancer, tapi kadang-kadang pasien memberikan respon terhadap terapi dengan manipulasi hormon misalnya dengan antiandrogen. Penyakit tulang dapat diobati dengan iradiasi atau bila meluas, dengan strontium atau prednisolon.

Analog gonadorelin

Analog gonadorelin memiliki efektivitas yang sama dengan orchidectomy atau dietilstilbestrol, namun harganya mahal dan memerlukan pemberian secara parenteral, paling tidak pada pemberian pertama. Obat ini menyebabkan stimulasi awal dan kemudian menekan pengeluaran hormon luteinising dari pituitary. Selama fase awal (1-2 minggu) terjadi peningkatan produksi testosteron yang disebabkan oleh perkembangan kanker prostat. Pada pasien yang sensitif, penyebaran tumor ini dapat menimbulkan kompresi saraf tulang belakang, obstruksi ureter atau peningkatan nyeri tulang. Jika masalah-masalah ini dapat diantisipasi, dianjurkan terapi alternatif (seperti orchidectomy) atau penggunaan bersama dengan anti androgen seperti siproteron asetat atau flutamid. Terapi anti androgen sebaiknya dimulai 3 hari sebelum pemberian analog gonadorelin dimulai dan dilanjutkan selama 3 minggu. Analog gonadorelin digunakan juga pada wanita dengan kanker payudara dan indikasi lain.

Peringatan. Pria dengan risiko penyebaran tumor (lihat keterangan di atas) sebaiknya dimonitor dengan ketat selama bulan pertama terapi. Penggunaan pada pasien dengan penyakit metabolisme tulang harus hati-hati karena dapat terjadi penurunan kepadatan mineral tulang. Lokasi tempat penyuntikan sebaiknya diubah-ubah.

Efek samping. Analog gonadorelin dapat menyebabkan efek samping yang sama dengan kondisi menopause pada wanita atau orchidectomy pada pria yaitu kulit memerah dan berkeringat, disfungsi seksual, vagina kering atau pendarahan, dan ginekomastia atau perubahan ukuran payudara. Gejala dari kanker payudara dan kanker prostat dapat memburuk pada awalnya (pada kanker prostat, diatasi dengan antiandrogen). Efek samping lain adalah reaksi hipersensitivitas (ruam kulit, pruritus, asma dan anafilaksi, namun jarang), reaksi di tempat penyuntikan injeksi (lihat peringatan), sakit kepala (jarang, migrain), gangguan penglihatan, pusing, artralgia dan kemungkinan mialgia, rambut rontok, udema perifer, gangguan saluran cerna, perubahan berat badan, gangguan tidur dan perubahan mood.

 Antiandrogen

Siproteron asetat, flutamid dan bikalutamid merupakan antiandrogen yang menghambat penyebaran tumor yang terjadi setelah administrasi gonadorelin. Siproteron asetat dan flutamid digunakan secara tunggal pada pasien metastase kanker prostat yang sukar disembuhkan oleh analog gonadorelin. Bikalutamid digunakan pada kanker prostat baik sebagai terapi tunggal atau sebagai tambahan pada terapi lain, tergantung pada kondisi klinisnya.

Monografi: 

ABIRATERON ASETAT

Indikasi: 

Kanker prostat metastasis stadium lanjut yang sudah menyebar ke bagian tubuh lain pada pasien yang telah menerima kemoterapi golongan takson, pengobatan dalam kombinasi dengan prednison atau prednisolon.

Peringatan: 

Hipertensi, hipokalemia, retensi cairan karena kelebihan mineralokortikoid, riwayat penyakit kardiovaskuler, hepatotoksisitas.

Pengobatan dihentikan jika terjadi perkembangan hepatotoksisitas (ALT meningkat 5 kali dari normal, bilirubin meningkat 3 kali dari normal) sampai normal kembali. Pemberian kembali dilakukan dengan dosis 500 mg sekali sehari dan dihentikan jika terjadi hepatotoksisitas. Untuk pasien yang melanjutkan pengobatan, serum transaminase dan bilirubin harus dipantau minimal 2 minggu selama 3 bulan pertama dan selanjutnya setiap bulan. Jika terjadi hepatotoksisitas berat (ALT 20 kali dari normal) hentikan penggunaan secara permanen.

Interaksi: 

Makanan: meningkatkan absorpsi abirateron asetat. Induktor kuat CYP3A4 (rifampisin, fenitoin, karbamazepin, rifabutin, rifapentin, dan fenobarbital): menurunkan kadar obat dalam plasma. Dekstrometorfan dan pioglitazon: meningkatkan kadar dekstrometorfan dan pioglitazon dalam darah. Glukokortikoid: menurunkan kepadatan tulang dan meningkatkan hiperglikemia. Ketokonazol: respons rendah dari pasien kanker prostat. 

Kontraindikasi: 

Kehamilan atau merencanakan kehamilan, gangguan fungsi hati berat, hipersensitivitas. 

Efek Samping: 

Sangat umum: pembengkakan/rasa tidak nyaman pada sendi, rasa tidak nyaman pada otot, udem, hot flushes, diare, Infeksi Saluran Kemih (ISK), batuk. Umum: hipertensi, dispepsia, infeksi saluran pernapasan bagian atas, rasa ingin berkemih yang berlebih, nokturia, fraktur, aritmia, nyeri atau ketidaknyamanan pada dada, gagal jantung. 

Dosis: 

1000 mg sekali sehari diberikan tidak bersama makanan (lebih dari 2 jam setelah makan dan tidak boleh makan 1 jam setelahnya). Tablet harus ditelan utuh dengan air. Kombinasi dengan prednison atau prednisolon dosis rendah, disarankan 10 mg sehari. 

BIKALUTAMID

Indikasi: 

kanker prostat stadium lanjut dalam kombinasi dengan analog gonadorelin atau operasi kastrasi; locally advanced prostate cancer, sebagai terapi tunggal atau terapi ajuvan.

Peringatan: 

gangguan fungsi hati (lihat Lampiran 2), juga disarankan melakukan tes fungsi hati secara teratur.

Interaksi: 

lihat Lampiran 1.

Kontraindikasi: 

wanita dan anak-anak.

Efek Samping: 

mual, muntah, diare, astenia, ginekomastia, payudara menjadi lunak, hot flushes, pruritus, kulit kering, alopesia, hirsutisme, penurunan libido, impoten, berat badan meningkat; reaksi hipersensitivitas (jarang terjadi) meliputi udem angioneurotik dan urtikaria, interstitial lung disease; nyeri abdomen (jarang), kelainan kardiovaskular (meliputi angina, gagal hati, dan aritmia), depresi, dispepsia, hematuria, kolestasis, jaundice, trombositopenia.

Dosis: 

Laki-laki dewasa termasuk pasien lansia: 1 tablet 150 mg sekali sehari. Peningkatan akumulasi dapat terjadi pada pasien dengan gangguan fungsi hati sedang sampai berat.

FLUTAMID

Indikasi: 

tumour flare pada terapi kanker prostat dengan gonadorelin.

Peringatan: 

penyakit jantung (retensi Natrium dan udem); pantau fungsi hati (hepatotoksik).

Interaksi: 

lihat Lampiran 1.

Efek Samping: 

ginekomastia (kadang disertai galaktorea), mual, muntah, diare, nafsu makan naik, insomnia, kelelahan; dilaporkan libido menurun, penghambatan spermatogenesis; nyeri lambung, nyeri dada, sakit kepala, pusing, udem, penglihatan kabur, haus, ruam kulit, pruritus, anemia hemaolitik, sindrom mirip SLE, limfudem; gangguan fungsi hati.

Dosis: 

3 kali 250 mg/hari (lihat keterangan di atas).

GOSERELIN

Indikasi: 

kanker prostat; kanker payudara stadium lanjut & endometriosis.

Peringatan: 

pada bulan pertama pengobatan ada risiko obstruksi ureter, kompresi sumsum tulang.

Efek Samping: 

nyeri tulang bertambah pada awal terapi; hot flushes, libido turun, depresi, sakit kepala, pusing, mual, muntah, diare, ginekomastia, urtikaria (jarang).

Dosis: 

kanker prostat dan kanker payudara: 3,6 mg setiap 28 hari injeksi subkutan ke dalam dinding abdominal anterior.

LEUPRORELIN

Indikasi: 

kanker prostat bermetastase, endometriosis pada organ genital dan ekstragenital (dari stadium I sampai stadium IV), pubertas prekoks sentral.

Peringatan: 

lihat keterangan di atas dan pada 6.7.2. Penggunaan pada anak, setelah 1-2 bulan pengobatan, monitoring harus dilakukan untuk mengkonfirmasi terjadinya mekanisme regulasi menurun (menggunakan tes stimulasi GnRH, steroid seks, dan klasifikasi menurut Tanner), penghentian terapi sebaiknya dipertimbangkan sebelum usia anak 11 tahun pada wanita, dan 12 tahun pada pria, telah dilaporkan reaksi anafilaksis terhadap GnRH sintetis (gonadorelin HCl), keamanan penggunaan jangka panjang (lebih dari 6 bulan) belum diketahui secara pasti.

Efek Samping: 

hipoestrogenisme pada wanita, hipotestorenisme pada pria, peningkatan kehilangan densitas trabokula tulang belakang selama terapi endometriosis atau anemia yang disebabkan oleh lelomloma uteri (tidak terjadi jika terapi 3 bulan, risiko meningkat pada riwayat osteoporosis, hot flushes, penglihatan kabur, penurunan libido, pusing, edema, sakit kepala, reaksi pada tempat injeksi, mual atau muntah, nyeri pada payudara, insomnia, kenaikan berat badan, aritmia jantung atau palpitasi, anafilaksis, parestesi, pingsan, reaksi hanya terjadi pada wanita dewasa: amenore, peningkatan sementara gejala endometriosis (nyeri pelvis, dismenorea, dispareunia), vaginitis, efek androgenik (suara menjadi berat, peningkatan pertumbuhan rambut), perubahan kepribadian, atau sikap (ansietas, depresi , perubahan mood, gugup), reaksi hanya terjadi pada pria dewasa: konstipasi, ukuran testis mengecil, peningkatan sementara gejala kanker prostat, impoten, angina atau infark miokard, emboli paru, tromboflebitis, reakdi pada anak laki-laki dan perempuan: nyeri tubuh, reaksi pada tempat suntikan (terbakar, gatal, kemerahan, atau bengkak pada tempat suntikan), kemerahan pada kulit, reaksi pada anak perempuan: perdarahan uterus, keputihan.

Dosis: 

kanker prostat, 3,75 mg injeksi subkutan atau intramuskular setiap 4 minggu, 11,25 mg injeksi subkutan atau intramuskular setiap 3 bulan, endometriosis, 3,75 mg injeksi subkutan atau intramuskular setiap 4 minggu, pengobatan harus dimulai dalam 5 hari pertama dari siklus haid. 11,25 mg injeksi subkutan atau intramuskular setiap 3 bulan, endometriosis diterapi selama tidak lebih dari 6 bulan apapun stadiumnya, pubertas prekoks sentral, dosis pemberian berdasarkan rasio mg/kg berat badan, dosis awal 0,3 mg/kg BB setiap 4 minggu (minimum 7,5 mg), injeksi intramuskular. Berat badan < 25 kg, dosis 7,5 mg, BB 25-37,5 kg, dosis 11,25 mg, BB > 37,5 kg, dosis 15 mg, jika mekanisme regulasi menurun tidak tercapai, dosis harus dititrasi dengan peningkatan 3,75 mg setiap 4 minggu sebagai dosis pemeliharaan.

SIPROTERON ASETAT

Indikasi: 

terapi hiperseksualitas dan penyimpangan seksual pria, sebagai terapi tambahan pada terapi kanker prostat (lihat 8.3.4), akne (13.6.1) dan hirsutisme pada wanita, gejala kulit dan vulvovagina pada klimakterium.

Peringatan: 

tidak efektif pada alkoholisme; profil darah, fungsi hati, dan fungsi korteks adrenal harus dimonitor; diabetes mellitus.

Kontraindikasi: 

penyakit hati (kecuali untuk kanker prostat), diabetes mellitus berat, sickle cell anemia, depresi berat, kelainan tromboemboli, usia di bawah 18 tahun.

Efek Samping: 

kelelahan, sesak napas, produksi sebum berkurang, perubahan pola tumbuhnya rambut, ginekomastia, osteoporosis, penghambatan spermatogenesis, hepatotoksisitas (biasanya timbul pada dosis 200-300 mg/hari pada terapi kanker prostat).

Dosis: 

untuk gejala klimakterium, lihat dosis estrogen untuk HRT.